Семья из пяти человек подвергается воздействию вируса гриппа, но заболевают только двое. Человек, курящий всю жизнь, доживает до 100 лет, а профессиональный спортсмен в расцвете сил умирает от неожиданного сердечного приступа. Лекарство проваливает клинические испытания из-за вредных побочных эффектов у части пациентов, хотя у других показывает хорошие результаты.
Можно ли было предсказать любой из этих сценариев? Простой ответ — пока нет, но, возможно, скоро это станет возможным с помощью биомаркеров.
Биомаркер — это любой измеримый показатель в организме, который даёт клиницистам представление о текущем или будущем состоянии здоровья человека. Биомаркеры бывают разных форм и играют критическую роль в современной медицине, проливая свет на внутренние процессы человеческого тела.
Многие биомаркеры измеряются во время рутинных процедур в кабинете врача, в том числе с помощью анализов крови и оценки жизненно важных показателей.
Физиологические биомаркеры, такие как частота сердечных сокращений и уровень кислорода в крови, указывают на то, насколько хорошо функционирует организм. Клеточные биомаркеры, например количество лейкоцитов, дают полезную информацию об активности иммунной системы. Генетические биомаркеры — это участки ДНК, которые дают подсказки о врождённом риске развития конкретного заболевания или о вероятности ответа на лечение.
Ещё предстоит открыть множество биомаркеров, и исследователи разрабатывают уникальные способы определения риска заболеваний у человека.
Открытие новых биомаркеров
Традиционный способ выявления биомаркеров — вопрос о том, какие биологические признаки различаются между двумя или более группами. Это может выглядеть как сравнение пациентов с определённым заболеванием со здоровыми добровольцами, людей, отвечающих на лекарство, с теми, кто не отвечает, или одной и той же группы людей в два разных момента времени.
Многие открытия биомаркеров начались с наблюдений в лабораториях. Например, врачи используют уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) в крови для диагностики диабета. Истоки этого теста восходят к 1960-м годам, когда учёные обнаружили аномально высокий уровень белка в крови диабетиков. Повторные клинические исследования в последующие десятилетия подтвердили связь между уровнем A1c и диабетом, кульминацией чего стало одобрение Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США первого диагностического теста на диабет на основе A1c в 2013 году.
Другие биомаркеры, также начавшиеся с наблюдений в ходе фундаментальных лабораторных исследований, включают скрининговые тесты на колоректальный рак, метаболизм лекарств и наследственные метаболические заболевания у новорождённых.
Генетические биомаркеры обычно выявляются путём сканирования геномов тысяч и даже миллионов людей на предмет генетических вариантов, связанных с признаком или заболеванием. Этот подход называется полногеномным исследованием ассоциаций. Этот метод позволил выявить множество важных биомаркеров, которые дают рекомендации по управлению риском сердечно-сосудистых заболеваний, возрастной потери зрения и болезней печени.
Однако одно из ограничений полногеномного исследования ассоциаций состоит в том, что оно не всегда даёт информацию о том, какие ткани или типы клеток могут быть связаны с генетическим вариантом. Этот недостаток клеточной информации можно восполнить с помощью клеточных культур, которые позволяют исследователям изучать конкретные типы клеток в контролируемых условиях вне организма.
Человеческие популяции «в чашке Петри»
В своей работе нейробиолога и генетика я использую иной подход к поиску биомаркеров в лаборатории: я провожу полногеномные исследования ассоциаций на клетках мозга человека в чашке Петри, чтобы понять, как клетки меняются при воздействии вредных факторов, таких как токсины и вирусы.
Клетки — это строительные блоки всех тканей и систем органов человека. То, насколько они чувствительны к различным факторам окружающей среды, может существенно влиять на здоровье человека и риск заболеваний.
Благодаря революции в технологиях стволовых клеток учёные теперь могут моделировать воздействие окружающей среды на многие различные типы клеток — включая клетки мозга, которые почти невозможно изучать у живых людей без нанесения необратимого ущерба мозгу. Вместо этого мои коллеги и я получаем стволовые клетки, созданные из крови или кожи доноров-людей, и превращаем их в клетки мозга для наших экспериментов.
Большинство исследований сосредоточено на том, как клетки лишь нескольких человек реагируют на стрессовые факторы окружающей среды, главным образом потому, что проводить эксперименты в масштабе популяции в чашке Петри довольно сложно. Чтобы знать, чьи клетки находятся в чашке, исследователям традиционно приходилось обрабатывать и поддерживать клетки разных людей отдельно. Это требование добавляет значительное время, усилия и затраты для каждой новой клеточной линии, включённой в экспериментальный дизайн.
Поскольку эти проблемы ограничивают масштаб экспериментов, исследования не могут отразить естественное разнообразие людей и, следовательно, не могут ответить на вопросы о том, почему воздействие может вызвать заболевание у одного человека, но не оказать никакого эффекта на другого.
Моя лаборатория решает эту проблему, объединяя клетки мозга, полученные из стволовых клеток, от десятков и сотен людей в одну культуральную чашку — то, что моя команда называет «деревней клеток». Мы используем геномы этих клеток как естественные штрих-коды, чтобы определить, кто пожертвовал каждую из них. Затем мы добавляем в «деревню» различные средовые возмущения — такие как патогены, химические загрязнители и радиация — и измеряем, как реагируют клетки каждого человека.
Каждая клетка может ответить, включив или выключив набор генов, показав повышенную или пониженную склонность к гибели или не сделав ничего вообще. Выявление того, какие гены связаны с этими конкретными реакциями, может помочь объяснить, почему клетки человека реагируют так, а не иначе.
Эти гены, по сути, являются биомаркерами уязвимости конкретного типа клеток к воздействию.
Атлас человеческой уязвимости
Хотя «деревни клеток» — относительно новое явление, они уже помогли исследователям лучше понять, что делает людей непохожими друг на друга.
Например, моя команда и я использовали «деревни клеток», чтобы выявить биомаркер, указывающий на то, что человек может быть особенно уязвим к заражению вирусом Зика. Зика — это патоген, распространяемый комарами, который может вызывать неврологические расстройства и микроцефалию — уменьшенный размер головы — у развивающихся плодов. Используя клетки мозга, полученные из стволовых клеток, от 40 человек, мы обнаружили, что не все были одинаково восприимчивы к инфекции. У некоторых менее 1% их клеток было инфицировано вирусом Зика; у других — более 99%.
В ходе дополнительных экспериментов с «деревнями клеток» мы обнаружили генетический вариант, который регулирует мощный противовирусный ген под названием IFITM3. В этом случае клетки человека с версией A этого гена были более уязвимы к инфекции, чем клетки человека с версией B. Исследователи обнаружили связи между этим же генетическим вариантом и тяжестью инфекций COVID-19 и гриппа A, что позволяет предположить, что он может быть генетическим биомаркером, способным предсказать, как определённые люди могут реагировать на определённые типы патогенов.
Моя команда также провела аналогичную работу по выявлению генетических биомаркеров чувствительности человека к свинцу — повсеместно распространённому нейротоксину, влияющему на развитие. Мы также используем «деревни клеток» для поиска биомаркеров уязвимости человека к PFAS, известным как «вечные химикаты»; к заражению вирусом кори; и к стрессовым гормонам.
Наша цель — построить то, что мы называем атласом человеческой уязвимости: каталог генетических биомаркеров для предсказания того, как каждый человек может реагировать на клеточном уровне на широкий спектр вредных воздействий.
Будущее биомаркеров
«Деревня клеток» — лишь одна из многих новых технологий, которые могут открыть новую эру выявления биомаркеров.
По мере того как стоимость секвенирования ДНК продолжает снижаться, полногеномное секвенирование может стать более рутинным в клинике и потенциально улучшить возможность находить связи между генами и исходами для здоровья, на которые медицинские команды могут повлиять.
Исследователи разрабатывают инструменты искусственного интеллекта для анализа медицинских изображений, таких как КТ и МРТ, с намерением найти новые биомаркеры прогрессирования рака, которые, вероятно, остались бы незамеченными человеческим глазом.
Мобильные телефоны и умные часы также могут быть полезны в усилиях по обнаружению новых биомаркеров, связанных со здоровьем. Например, некоторые исследования использовали эти и другие носимые устройства для поиска поведенческих биомаркеров, предсказывающих крупные депрессивные эпизоды.
Теперь цель состоит в том, чтобы проверить, насколько хорошо эти биомаркеры работают в реальном мире, и сделать их широко доступными, чтобы врачи повсюду могли располагать как можно большей информацией о своих пациентах при принятии решений, меняющих жизнь.
По мере развития технологий перед исследователями встаёт и этический вопрос: насколько далеко может зайти персонализированная медицина, не нарушая приватности и не создавая новой формы дискриминации по генетическому признаку. Уже сейчас страховые компании в некоторых странах проявляют интерес к генетическим данным, а возможность предсказать болезнь задолго до её появления ставит перед обществом дилемму — знать или не знать. Учёные подчёркивают, что биомаркер — это не приговор, а инструмент, который при грамотном применении способен превратить медицину из «лечения последствий» в «предотвращение причин». Именно в этом, по мнению исследователей, и заключается главный смысл поиска новых биомаркеров: дать человеку и его врачу время, которого часто не хватает, когда болезнь уже проявилась.
Источники: The Conversation, Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), журнал Science, Национальные институты здравоохранения США (NIH).
Ваш комментарий