Оптогенетика: как свет управляет нейронами

Нобелевская премия по физиологии и медицине 2026 года была присуждена Карлу Дайссероту, Петеру Хегеману и Георгу Нагелю за работу по разработке оптогенетики — метода, позволяющего исследователям управлять активностью нейронов с помощью света.

Подкаст The Conversation Weekly поговорил с Карлом Дайссеротом, нейробиологом из Стэнфордского университета, о его пути к разработке оптогенетики и её потенциале для лечения широкого спектра нервно-психических расстройств. Ниже следует отредактированная расшифровка подкаста.

Вернитесь в начало 1990-х. Вы учитесь на врача и начинаете ротацию, работая с психиатрическими пациентами. Какие вопросы о мозге это у вас вызвало?

И фундаментальная нейробиология (люди, спрашивающие, как работает мозг), и клиническая нейробиология (врачи, пытающиеся помочь людям с расстройствами мозга) столкнулись с очень похожей проблемой: мозг весьма загадочен и довольно труден для изучения.

Это миллиарды хрупких, прозрачных, очень быстро действующих клеток, погребённых внутри черепа и делающих очень сложные вещи. У нас нет хорошей модели того, как работает мозг, в отличие от сердца, которое очевидно является насосом. Мы на самом деле не знаем, что мозг пытается делать.

Многие нервно-психические методы лечения не так эффективны, как могли бы быть, и разработка новых идей была трудной. Лечения, которые у нас были, не основывались на прочном понимании вовлечённых клеток. Что эти клетки на самом деле делают? Что они пытаются делать? Эта проблема сдерживала лечение.

Когда я проходил психиатрическую подготовку в начале 2000-х, а также будучи студентом-медиком в конце 1990-х, я был очень впечатлён масштабом этой задачи.

Вы продолжили и получили степень доктора философии по нейробиологии, а затем основали лабораторию в Стэнфорде, пытаясь понять, как управлять конкретными клетками мозга. Какими были первые эксперименты?

У меня есть подготовка в молекулярной биологии, и я знал, как работать с генами. Поэтому я был мотивирован проверить, сможем ли мы использовать генетику, чтобы создать лечение или вмешательство, нацеленное на один вид клеток.

У каждой клетки есть гены, которые говорят ей, что делать. Разные клетки мозга, как и другие части тела, можно генетически адресовать, потому что разные клетки имеют разные задачи. Клетка, которая является дофаминовым нейроном, обладает всем механизмом, необходимым для производства гормона дофамина. Она использует другие гены, чем клетка, производящая гормон серотонин, поэтому их можно отличить друг от друга.

Итак, мысль была такова: возможно, у меня будет способ управлять только дофаминовыми клетками или только серотониновыми клетками, вставив в них конкретный ген. Но я не знал, что сработает хорошо, поэтому я пробовал вставлять разные типы генов в нейроны.

Некоторые из генов, которые я пробовал, были довольно обычными; это были гены млекопитающих, которые, как я думал, могли влиять на активность нейронов. Но один был геном одноклеточной водоросли — микроба, который преобразует свет в энергию. Этот ген кодировал светочувствительный белок под названием каналродопсин-2, который Петер Хегеман и Георг Нагель идентифицировали несколькими годами ранее.

И я подумал, что стоит попробовать. Он был наименее вероятен для работы, но почему бы не попробовать?

И, удивительно, именно он сработал. Гены, которые были менее рискованными, не сработали, а этот ген от одноклеточного микроба действительно сработал.

Расскажите, что вы сделали. Вы вставили ген в клетки крыс, верно?

У меня был препарат культивированных нейронов грызунов в чашке — по сути, 24-луночный планшет, который позволял мне смотреть на многие различные условия одновременно в разных лунках этого планшета. Это позволило мне тестировать бок о бок обычные гены млекопитающих и этот ген от водоросли.

Итак, первым шагом было доставить гены в клетки. Затем я подвергал некоторые планшеты клеток воздействию света, а другие — нет. Я использовал тест, чтобы увидеть, какие клетки активировались.

Когда я просмотрел клетки в скрининге, я обнаружил, что те, у которых был ген водоросли и которые получили свет, показывали этот маркер активации, тогда как у других сигнал был намного ниже. Это был действительно захватывающий момент, потому что он показал, что этот ген от фотосинтезирующего одноклеточного организма — почти настолько далёкого от млекопитающих эволюционно, насколько это возможно, — прекрасно работал в хрупких нейронах млекопитающих.

Это был момент большого давления и сложности, но также и восторга.

Вы назвали свой метод оптогенетикой — способностью управлять конкретными нервами с помощью света в мозге — и вскоре перешли к его использованию для управления живыми мышами различными способами. Каково это было в первые несколько лет работы с живыми животными?

Первый эксперимент был в 2004 году, но мы не показали, что он может управлять поведением свободно движущихся млекопитающих, до 2007 года. Так что это заняло почти три года. Но тот первый момент в 2007 году был довольно воодушевляющим, потому что он показал, что мы прошли большой, большой кусок пути к тому, чтобы заставить это работать.

Это был эксперимент, который был очень наглядным и лёгким для понимания. Правая сторона мозга контролирует левую сторону тела и внимание к левой стороне мира. Мы вставили оптоволокно в правую часть моторной коры мыши — часть, которая контролирует движение — и когда мы щёлкнули выключателем, мышь немедленно начала идти налево по кругу.

И как только мы выключили лазерный свет, она остановилась и просто посмотрела на нас, как будто ничего не произошло.

Это, вместе с первым экспериментом — те были трансцендентными моментами.

Что изменилось в вашем понимании мозга в тот момент, когда вы смогли включать и выключать определённые нейроны?

Мы поняли, что этот метод, вероятно, сработает, чтобы помочь нам лучше понять мозг в тот момент. И затем мы немедленно начали применять его ко всевозможным различным клеткам, где вещи были загадочными — где никто не знал или не мог доказать, что именно делает тот или иной тип клеток в восприятии, познании и действии.

Мы смогли найти клетки, involved в голоде и жажде — базовых инстинктах выживания. Мы смогли идентифицировать клетки и пути, контролирующие агрессию и защитное поведение, родительское поведение, то, как все различные части тревоги появляются вместе и уходят вместе, память, мотивацию.

Общая применимость стала ясна в последующие годы.

Исследователи сейчас используют оптогенетику в попытках восстановить зрение у людей с нарушениями зрения. Как это работает?

В 2010 году двое моих коллег в Европе заинтересовались доставкой одного из этих светочувствительных белков в образцы человеческого глаза — конкретно в сетчатку глаза — что сработало очень хорошо.

Затем они провели тщательные исследования на обезьянах и людях. И в 2021 году, всего пять лет назад, они опубликовали статью, показывающую, что они могут вернуть светочувствительность сетчатке человека, который был полностью слеп из-за нейродегенеративного заболевания под названием пигментный ретинит.

Это то, что мы называем прямой оптогенетикой. Это несколько сложно, потому что вам нужно доставить ген и свет человеку.

Возвращаясь к вашим психиатрическим пациентам, которых вы всё ещё видите в клинике сегодня, как вы надеетесь, что оптогенетика сможет им помочь?

Есть гораздо более лёгкий и более широко воздействующий путь, который мы называем непрямой оптогенетикой. Он использует знания, полученные при изучении того, какие клетки важны для симптома, а затем разрабатывает лекарства, нацеленные на эти клетки. Это то, чего нам действительно не хватало в нейропсихиатрии в течение долгого времени.

Непрямая оптогенетика делает сильные успехи в области аутизма и шизофрении. Есть испытания, которые переходят к своим финальным стадиям для этих расстройств.

Моя конкретная клиническая специальность — аутизм, и я вижу трудности, которые возникают с раздражительностью и тревогой у этих пациентов. И я вижу, как оптогенетика приведёт к новым лекарствам, которые помогут.

Источники: The Conversation Weekly, интервью с Карлом Дайссеротом; Нобелевский комитет; Стэнфордский университет.