Секретное оружие пауков: как яд разрушает клетки

Пауки — одни из самых изобретательных хищников на Земле. Они ловят добычу любыми доступными средствами. Пауки-кругопряды плетут паутину для ловли. Пауки-волки подкарауливают жертву на земле по ночам. Почти все пауки используют яд во время охоты.

Но яд каждого паука — это коктейль из компонентов, который так же разнообразен, как и их охотничье поведение. Одни компоненты яда могут навредить человеку, а другие — нет. В результате лишь немногие пауки представляют угрозу для здоровья человека, в то время как большинство безвредны и даже полезны для борьбы с вредителями.

В Соединённых Штатах к опасным для человека паукам относятся коричневый паук-отшельник, чей некротический токсин разрушает ткани, и чёрная вдова, обладающая особым нейротоксином, повреждающим нервные клетки.

Но как работают эти токсины? Моя лаборатория совместно с коллегой Гретой Бинфорд уже более двух десятилетий изучает токсины яда. В недавно опубликованном исследовании под руководством моей бывшей студентки Александры Сандман мы зафиксировали структуру токсина паука-отшельника, вырабатываемого шестиглазым песчаным пауком — родственником коричневого отшельника, обитающим в Чили. Наши результаты дают новые ключи к разработке методов лечения последствий укусов пауков.

Шестиглазые песчаные пауки маскируются, зарываясь в песок.

Косим по поверхности клеток

Токсин яда паука-отшельника — это фермент, то есть белок, ускоряющий определённые химические реакции.

Токсин отшельника связывается с поверхностью клеток и скользит по ней, как газонокосилка, срезая «головки» молекул на этой поверхности. Работая в моей лаборатории, мой бывший студент Дэн Лахой обнаружил, что токсин превращает эти поверхностные молекулы в необычные кольцевые структуры. Когда иммунная система атакует эти повреждённые и хрупкие клетки, это может привести к обширной гибели тканей — некрозу.

По причинам, которые исследователям всё ещё не до конца ясны, эти токсины вызывают некроз у человека, но в первую очередь поражают нервные клетки насекомых-жертв. Оба эффекта, вероятно, являются результатом повреждения или перестройки клеточных мембран.

Чтобы лучше понять, как паучий яд повреждает клетки, мы с моей командой кристаллизовали и просветили рентгеновскими лучами токсин чилийского шестиглазого песчаного паука в момент его связывания с молекулами-мишенями, находящимися в клеточных мембранах. Мы были поражены, увидев структуру, раскрывающую, как токсин связывается с поверхностью клеток. В «жерле» фермента отчётливо виднелись молекулы клеточной поверхности, расположенные таким образом, что становилось понятно, как фермент срезает «головку» и превращает её в кольцо.

Активация на месте

Когда мы сравнили структуру токсина в связанном с молекулами-мишенями состоянии с его структурой в свободном состоянии, мы заметили изменения, которые позволяют предположить, что токсин активируется при связывании с клеточной поверхностью. Иными словами, он начинает повреждать клетки, только когда прикрепляется к их поверхности.

Разгадка тайны отшельника

Как и подобает их названию, пауки-отшельники предпочитают селиться в тёмных, укрытых местах, таких как поленницы дров, шкафы и наволочки, и могут случайно соприкоснуться с человеком. Они не агрессивны, но кусаются, когда чувствуют угрозу. Самый распространённый симптом — серьёзная рана на коже, которая может потребовать пересадки тканей, но токсин также способен повреждать красные кровяные тельца и вызывать опасную для жизни почечную недостаточность.

Поражения кожи после укуса паука-отшельника часто диагностируют неверно из-за их сходства с язвами, вызванными бактериями, например метициллин-резистентным стафилококком. В США нет одобренных методов лечения, хотя в Южной Америке доступны противоядия.

Наше открытие структуры токсина открывает новые возможности для медицины. Теперь мы знаем «мишень» фермента и то, как именно он атакует клетки. Это позволяет предположить, что будущие лекарства от укусов пауков-отшельников могут действовать двумя основными способами: либо блокировать способность токсина связываться с поверхностью клетки, не давая ему «сесть на газонокосилку», либо химически модифицировать сам токсин, чтобы он терял свою активность. В настоящее время наша команда изучает небольшие молекулы, которые могли бы выполнять обе эти функции. Мы надеемся, что в ближайшие годы это приведёт к созданию первого в США эффективного и безопасного лечения против некротических ядов, спасая пациентов от тяжёлых ран и опасных для жизни осложнений. Кроме того, понимание того, как этот токсин разрушает клеточные мембраны, может дать ключ к разработке новых антибиотиков: если научиться использовать этот механизм против бактерий, это станет прорывом в борьбе с устойчивыми инфекциями.