Современные методы лечения болезни Паркинсона и связанных с ней состояний в первую очередь устраняют симптомы, но не останавливают глубинный процесс, вызывающий заболевание.
Все больше данных свидетельствует о том, что токсичные сгустки белков, называемых альфа-синуклеином, являются одними из главных виновников повреждения нейронов. Мы с коллегами разработали синтетическую молекулу, способную блокировать слипание и распространение этих белков в мозге мышей, что в итоге приводило к ослаблению симптомов заболевания.
Эта молекула, получившая название SK-129, действует как молекулярный корсет: она связывается с несколькими участками альфа-синуклеина и удерживает белок в такой форме, которая снижает его способность прилипать к другим молекулам. Она особенно прочно связывается с ранними формами этих токсичных сгустков, не давая им расти и образовывать новые скопления.
Почему это важно
Помимо самой молекулы SK-129, наше исследование подчеркивает более широкий потенциал того класса соединений, к которому она принадлежит, — фолдамеров.
Фолдамеры — это созданные в лаборатории молекулы, которые сворачиваются в предсказуемые формы, подобно природным белкам. Благодаря своей исключительной стабильности они могут быть настроены на распознавание и связывание с конкретными биологическими мишенями.
Эта универсальность особенно важна, потому что многие белки, участвующие в нейродегенеративных заболеваниях, долгое время считались «непригодными для лекарственного воздействия». В отличие от других болезнетворных белков, имеющих карманы, с которыми могут связываться традиционные препараты, белки, вовлеченные в нейродегенеративные заболевания, — такие как альфа-синуклеин, — чрезвычайно гибки и лишены четко выраженных мест связывания. Синтетические фолдамеры предлагают более обширные поверхности, способные захватывать эти труднодоступные мишени и нарушать аномальные белковые взаимодействия, ведущие к токсичной агрегации.
Фолдамеры могут открыть новые пути терапии не только для болезни Паркинсона, но и для других нейродегенеративных расстройств, движимых токсичной белковой агрегацией, включая болезнь Альцгеймера и БАС.
Что еще неизвестно
Хотя молекула SK-129 продемонстрировала многообещающие результаты в своей способности воздействовать на болезнь Паркинсона в клеточных и животных моделях, ее эффективность у людей нам еще предстоит проверить.
Остаются важные вопросы относительно ее долгосрочной безопасности, оптимальной дозировки, а также того, как она перемещается по человеческому организму и взаимодействует с ним. Необходимы дополнительные исследования, чтобы понять, как именно работает молекула и как можно дополнительно оптимизировать ее, чтобы остановить или замедлить прогрессирование болезни Паркинсона у людей.
В более широком плане ученые все еще работают над полным пониманием того, как различные формы альфа-синуклеина вызывают нейродегенерацию и распространение заболевания. Моя группа также исследует, как избирательное воздействие на эти токсичные белковые сгустки влияет на их распространение, воспаление в нервной системе и выживаемость клеток мозга в различных его отделах.
Что еще исследуется
Ученые активно разрабатывают и другие методы терапии, нацеленные на токсичные сгустки альфа-синуклеина, вызывающие болезнь Паркинсона и родственные ей заболевания.
Эти подходы включают молекулы, призванные уничтожать эти белковые скопления или снижать их производство, а также молекулы, способные останавливать их агрегацию. Некоторые из этих стратегий уже продвинулись до стадии клинических испытаний.
У каждого из основных подходов к лечению есть существенные ограничения. Одни с трудом избирательно связываются с токсичными белками, другие не способны проникать в мозг.
Благодаря сотрудничеству нейробиологов, биофизиков, клиницистов и специалистов по трансляционной медицине такие исследователи, как я, надеются разработать новые способы лечения болезней, которые до сих пор были недоступны для традиционных лекарственных препаратов.
Источники: исследования группы автора в области синтетических фолдамеров и альфа-синуклеина; данные по клиническим испытаниям препаратов против болезни Паркинсона.
Ваш комментарий