Эффекты, которые лекарство или химическое соединение оказывает на организм, зависят от того, как его атомы расположены в пространстве. Некоторые соединения имеют тёмного двойника с той же молекулярной формулой, но другой трёхмерной структурой — и это может иметь последствия для того, что они делают или не делают в организме.
Нобелевская премия по химии 2026 года была присуждена двум исследователям, которые разработали химический процесс, позволяющий создавать только одного из этих двух двойников. Называемый асимметрическим органическим синтезом, этот прорыв означал, что химики, разрабатывающие фармацевтические препараты, могли создавать одну версию или другую — например, только ту версию молекулы, которая приносит пользу организму, а не ту, которая может причинить вред.
Вспомните трагическую историю талидомида — препарата от утренней тошноты, который вызвал тысячи врождённых дефектов и выкидышей. В то время как одна форма, или изомер, талидомида обладает седативным эффектом, другая, как считается, вызывает аномальное физиологическое развитие. Поскольку обе версии могут превращаться друг в друга в организме, опасно принимать любую форму талидомида во время беременности.
Моё исследование сосредоточено на одном таком соединении, найденном в красном винограде и арахисе: ресвератроле. Это было научной загадкой, почему клинические испытания по использованию ресвератрола для лечения болезни Альцгеймера давали противоречивые результаты. С помощью химических реакций, которые привели к Нобелевской премии 2026 года, моя команда и я обнаружили, что это может быть потому, что использовались две разные формы — в то время как одна может помочь с познанием и памятью, другая может быть токсичной для нервной системы.
Изомеры и аминокислоты
Многие лекарства имеют одинаковые атомы и связи, но расположены по-разному в пространстве. Эти лекарства называются хиральными соединениями — что означает, что они существуют как два несовместимых зеркальных отражения. Например, ваши руки также являются несовместимыми зеркальными отражениями друг друга. Хотя они выглядят одинаково, они не накладываются, когда вы кладёте одну на другую.
Обычно эти зеркальные версии имеют очень похожие свойства, потому что они имеют одинаковые элементы и связи. Но то, как они расположены в пространстве, может кардинально изменить эффекты, которые они оказывают в организме. Так же как вы не смогли бы надеть левую перчатку на правую руку, левая версия лекарства не смогла бы вписаться в цель в организме, сформированную для правой молекулы.
Хиральные молекулы бывают двух версий, или изомеров, определяемых их оптической активностью. Это означает, что если вы направите поляризованный свет на хиральную молекулу, одна повернёт свет влево (обозначается префиксом L-, или левовращающий), а другая повернёт его вправо (обозначается префиксом D, или правовращающий).
Аминокислоты, строительные блоки белков, являются хиральными молекулами. Живые организмы в основном производят белки из аминокислот с L-конфигурацией. D-конфигурация, однако, имеет много других функций в природе. Бактерии, например, используют аминокислоты D-конфигурации для построения своих клеточных стенок. Млекопитающие используют аминокислоты D-конфигурации в качестве посланников в своих нервной и эндокринной системах.
Тирозин и TyrRS
Аминокислота тирозин является одним важным исключением из правила L-конфигурации. В отличие от других аминокислот, обе конфигурации тирозина — L и D — могут быть активированы для синтеза белка ферментом под названием тирозил-тРНК-синтетаза (TyrRS).
Присутствие D-тирозина может затруднить клеткам синтез белков, которые используют только L-тирозин. Однако клетки эволюционировали, чтобы иметь ферменты, которые могут различать обе версии и гарантировать, что используется только L-тирозин. Когда ферменты, потребляющие тирозин, отсутствуют, resulting повышенные уровни тирозина в организме могут оказывать токсические эффекты, включая повреждение нервной системы.
Недавно опубликованная работа из моей лаборатории предполагает потенциальную причину, почему слишком много тирозина может быть нейротоксичным. Когда мы добавляли увеличивающиеся количества L-тирозина к клеткам мозга крыс в чашке Петри, мы обнаружили, что это снижало уровни TyrRS — фермента, который активирует тирозин для производства белков без причинения вреда организму. Удивительно, но добавление D-тирозина не только вызывало падение уровней TyrRS, но также убивало нейроны.
Когда мы посмотрели на мозг пациентов с болезнью Альцгеймера, у которых наблюдается повышенный уровень тирозина, мы также обнаружили, что уровни фермента TyrRS истощены. Наша гипотеза состоит в том, что по мере увеличения уровней тирозина в мозге уровни фермента TyrRS падают и вызывают damaging эффекты на мозг людей с болезнью Альцгеймера. Эти findings указывают на потенциально важную роль, которую TyrRS может играть в синтезе белков, необходимых для познания и памяти.
Виноград, арахис и Альцгеймер
Эти findings имеют последствия для исследований ресвератрола — соединения, найденного в красном вине, которое исследователи изучали на предмет потенциальной пользы для здоровья. В то время как одни клинические испытания обнаружили, что ресвератрол может улучшить когнитивные функции у людей с болезнью Альцгеймера, другие обнаружили, что он оказывает противоположный эффект и делает болезнь более тяжёлой. Почему ресвератрол может оказывать такие различные эффекты, оставалось научной загадкой.
Ресвератрол бывает двух форм: цис-ресвератрол и транс-ресвератрол. Префиксы «цис-» и «транс-», так же как L- и D-, описывают, как одни и те же атомы в двух изомерах расположены по-разному в пространстве. Мои коллеги и я обнаружили, что поскольку две формы ресвератрола связываются с TyrRS по-разному, они могут приводить к противоположным эффектам в нейронах. В то время как цис-ресвератрол был способен увеличивать уровни TyrRS в нейронах крыс в чашке Петри, высокие концентрации транс-ресвератрола истощали TyrRS и вызывали повреждение нервов. Однако низкие концентрации транс-ресвератрола могут превращаться в цис-ресвератрол в организме. Этот результат приводит к увеличению уровней TyrRS и связанных с ними преимуществ.
Мы предполагаем, что многие клинические испытания ресвератрола потерпели неудачу, потому что ни одно не тестировало цис-ресвератрол отдельно. Мы считаем, что это также может объяснить, почему испытания, использовавшие высокие дозы транс-ресвератрола, наблюдали вредные эффекты, в то время как испытания, использовавшие низкие дозы транс-ресвератрола, которые затем превращались в цис-ресвератрол в организме, наблюдали полезные эффекты.
Помимо отдельных атомов и связей молекул, организм также заботится о том, как они расположены в пространстве. Уделение внимания различным формам, которые принимает лекарство, могло бы помочь привести к более эффективным методам лечения.
Для фармацевтической промышленности это означает необходимость тестирования отдельных изомеров, а не смесей. Для врачей — необходимость понимать, какую форму они прописывают. Для пациентов — необходимость осознавать, что даже натуральные соединения, такие как ресвератрол, могут иметь разные эффекты в зависимости от их формы.
Открытия, отмеченные Нобелевской премией 2026 года, открывают новые возможности для разработки более безопасных и эффективных лекарств. Но они также напоминают о важности фундаментальной науки — понимания того, как молекулы устроены и как они взаимодействуют с организмом.
Источники: Нобелевская премия по химии 2026, исследования ресвератрола, работа лаборатории автора, клинические испытания ресвератрола, исследования TyrRS, обновлённая версия статьи от 3 августа 2022 года.
Ваш комментарий